NUEVO LOGRO DE LA CIENCIA ARGENTINA,

Avance: científicos argentinos mapearon un proceso clave del desarrollo neuronal
Además, resolvieron un enigma de la biología celular; también se aplica al cáncer y al metabolismo
Aunque no lo notemos, en esas pequeñas unidades de la vida que son las células se desarrolla una actividad frenética. Cada una tiene un conjunto de compartimentos que tienen que hablar entre sí y también con el exterior. El lenguaje que lo hace posible está compuesto por señales moleculares que los biólogos llaman "etiquetas". Son pequeñas moléculas que se pegan a las proteínas para transmitir información e indicarles si tienen que cambiar, encenderse, apagarse o moverse.
Varias de esas etiquetas son conocidas y se entiende perfectamente qué hacen, pero había una en particular, llamada Nedd8, cuya acción era materia de controversia. Ahora, después de una tarea hercúlea de ocho años, un equipo de investigadores argentinos liderado por Damián Refojo, del Laboratorio de Neurobiología Molecular del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (Ibioba), y otro dirigido por Donald Kirkpatrick y Morgan Sheng, de la compañía biotecnológica Genentech, de los Estados Unidos, no solo aclararon el enigma de Nedd8 y catalogaron las proteínas a las que se pega, sino que además mostraron que es una pieza clave del engranaje celular que gobierna procesos concernientes al cáncer, el metabolismo y el desarrollo neuronal.

 El trabajo acaba de publicarse en Nature Structural and Molecular Biology.
"Las 'etiquetas' -explica Refojo- introducen cambios en la estructura y la función de las proteínas, para que ejerzan una nueva función o se muevan hacia otro compartimento de la célula". El científico se interesó por esta pequeña molécula hace varios años, mientras trabajaba en un instituto de la Sociedad Max Planck en Alemania. En esos primeros experimentos, vio que cuando la inactivaba se frenaba completamente el desarrollo neuronal.
"Era muy raro -comenta-, porque lo que se conocía hasta ese momento era que Nedd8 era necesaria para que cumplieran su función una serie de proteínas que se llaman cullinas, que regulan la duplicación de las células que están en proliferación. Pero las neuronas son células que no se duplican... ¿Cómo podía ser que una molécula que supuestamente controla la proliferación celular tuviera una función tan importante en una neurona, que nunca se duplica?".

A partir de ese misterio, decidió tratar de entender cuál era el mecanismo molecular que lo hacía posible. Distintas investigaciones llevaron a la conclusión de que Nedd8 tenía que tener cientos de moléculas blanco a las que se pegaba y cuya función y estructura debía modificar. "Pero no sabíamos cuáles eran -explica-. De hecho, hay todavía una gran controversia, porque la mayoría considera que Nedd8 solo se adhiere a un grupo de siete enzimas que se llaman cullinas".
Molécula enigmática
El problema era que no había una tecnología suficientemente sensible como para poder detectar proteínas que estuvieran unidas a Nedd8.
Para salvar ese obstáculo, Refojo y su equipo desarrollaron una variante de la espectrometría de masas que permite detectar fragmentos ínfimos de proteínas que están modificadas por estas moléculas "etiquetas". Gracias a este desarrollo, pudieron identificar centenares de proteínas (exactamente, 340) que se pegan a Nedd8 e identificar el lugar exacto, los aminoácidos específicos a los que se adhiere.
"Además de resolver la controversia, esto abre un nuevo campo de estudio, que puede aplicarse en tres áreas -destaca el científico-. Una es el cáncer, porque se sabe que la 'neddilación' controla la proliferación celular. De hecho, en los Estados Unidos ya hay una empresa que desarrolló un inhibidor específico de esta vía de señalización intracelular que es bastante útil para el bloqueo de algunos tumores; en principio, para cánceres sanguíneos, linfomas y leucemias. Otra área es el metabolismo. Por ejemplo, en estudios todavía no publicados estamos analizando esta vía en la obesidad: sabemos que cumple un rol en cómo se almacena la grasa y cómo se queman las calorías. Y otra en la que este proceso cumple un rol muy importante es el desarrollo del sistema nervioso central. Es fundamental que esta vía esté intacta, porque si no, las neuronas son incapaces de establecer los contactos sinápticos necesarios para el correcto cableado del cerebro".
Prueba de concepto
Después de catalogar todas las proteínas que etiqueta la molécula Nedd8, los científicos del IBioBA decidieron hacer una prueba de concepto. "Tomamos una proteína que normalmente es 'neddilada' y nos fijamos qué pasaba si lo impedíamos -detalla-

. Elegimos la cofilina, que es un regulador del citoesqueleto de las células (el entramado tridimensional que les provee soporte interno y funciona como mecanismo de transporte intracelular, como rieles sobre los cuales se desplazan maquinarias lilliputienses). Una función muy importante de estas redes es el cambio morfológico durante el desarrollo neuronal. Al principio, la neurona es una célula redondeada que se va transformando a partir de ciertos programas genéticos. Primero, adopta una forma estrellada y luego una de esas prolongaciones se va a convertir en un axón, que puede llegar a tener incluso centímetros, y las otras, en dendritas, antenas que van a recibir los impulsos nerviosos de neuronas vecinas. Todo eso implica cambios morfológicos enormes, en los cuales un actor fundamental es la cofilina. Lo que hicimos fue introducir una mutación puntual en ese aminoácido (uno de los ladrillos de las proteínas) y le impedimos 'neddilarse'. Pudimos confirmar que no generaban esas prolongaciones. Eliminar la unión de Nedd8 con esa proteína tiene efectivamente consecuencias en lo molecular, porque las redes ya no se pueden formar como antes, y en lo fisiológico, porque las neuronas no pueden desarrollarse, madurar y conectarse como normalmente lo hacen".

Para Tomás Falzone, investigador del Conicet en el Instituto de Biología Celular y Neurociencias Eduardo De Robertis, que no participó del trabajo, "este estudio propone un avance en la comprensión de los mecanismos de señalización intracelular menos conocidos y permite descubrir un número importante de proteínas que estarían siendo modificadas por neddilación. (...) La investigación posee relevancia, ya que existen otros candidatos que podrán ser evaluados en diferentes aspectos de las funciones celulares".
Según Refojo, este avance abre un enorme abanico de posibilidades. Como esta vía está expresada en todas las células del organismo, su repercusión es insospechada y su impacto, difícil de calcular.
"Esperamos que todos aquellos que estén trabajando en estas áreas encuentren en este catálogo de proteínas una guía para seguir avanzando", concluye el científico.

N. B.

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Primera cirugía fetal de espina bífida sin incisiones en el país
Hortensia , de 37 años, es la primera paciente del país en la que se realizó con éxito una fetoscopía de espina bífida
Con instrumentos diminutos para operar la espalda de un bebé de poco más de 30 centímetros dentro del útero materno, un equipo de cirujanos hizo la primera cirugía fetal por orificios para reparar una malformación de la columna y la médula durante la gestación: la espina bífida.
Así, el grupo del Programa de Cirugía Fetal del Hospital Universitario Austral (HUA) se suma a la lista de menos de 20 grupos en el mundo que aplica esta técnica mini invasiva llamada fetoscopía, en lugar de una incisión uterina de entre 6 y 10 centímetros.
"Tenemos 40 casos de cirugía a cielo abierto y este es el primero de cirugía fetoscópica", afirmó Adolfo Etchegaray, jefe de la Unidad de Medicina Fetal del Departamento Materno Infantil del HUA y presidente de la Sociedad Argentina de Diagnóstico Prenatal y Tratamiento. Con el cirujano infantil y fetal Daniel Russo, codirigen el programa del HUA, que realiza la intervención abierta desde 2015. Los resultados del los primeros 21 casos los publicaron internacionalmente el año pasado.
Ahora, con la buena evolución de Hortensia, de 37 años, y su bebé, Jorgito Antonio, como lo llama su mamá, que ya está cursando las 32 semanas y medio de gestación, el equipo integrado por Russo, Etchegaray y el neurocirujano Fernando Palma, ya programó dos nuevas cirugías. Serán este fin de semana.
"Estoy espectacular", dijo Hortensia. Con su esposo, Alexis , sólo tienen palabras de agradecimiento para los médicos que operaron a su hijo, el quinto, luego de sus hermanos de 1, 3, 4 y 7 años. "Es una movilización familiar porque tengo que estar en Buenos Aires y tengo otros cuatro chicos en Tucumán. Me ayuda toda la familia, que se turnan con ellos y conmigo."
Etchegaray participó de la cirugía como especialista en medicina fetal y coordinó la intervención el 10 de junio pasado, cuando el embarazo cursaba la 25a semana. En diálogo , explicó que este cambio de la técnica quirúrgica "es menos agresiva para la embarazada y previene el riesgo de dehiscencia [apertura de la sutura] uterina porque no deja cicatriz, a la vez que permite que la mujer tenga un parto vaginal si el bebé lo tolera en lugar de una cesárea programada a las 37 semanas para evitar que las contracciones puedan romper el útero, como podría ocurrir en caso de cirugía abierta".
Más experimentado
El equipo del HUA es el que más experiencia tiene en el país en cirugía fetal abierta (con una incisión en el útero) de espina bífida, de acuerdo con los casos documentados. Y es el primero en avanzar a la aplicación de la técnica fetoscópica para su tratamiento en una ventana de éxito terapéutico que va entre las semanas 24 y 27 del embarazo.
El equipo médico que hizo la primera fetoscopía de espina bífida en el país: (de izquierda a derecha) Fernando Palma, Adolfo Etchegaray, José Luis Peiró (Hospital de Niños de Cincinnati, EE.UU.) y Daniel Russo
En mayo pasado, un equipo del Hospital del King´s College de Londres también anunció su primera operación intrauterina de la espina bífida con este nuevo enfoque correctivo.
"Comprobamos que los bebés toleran muy buen la cirugía tanto con la técnica abierta como con la festoscopía. Al día siguiente, se mueven mucho. Por eso, las pacientes permanecen cinco días internadas -contó Etchegaray-. Nuestro principal enemigo es el parto prematuro. La madre recibe medicamentos para evitar complicaciones y, luego del alta, continúa con controles regulares. Con esta cirugía menos invasiva, la recuperación es más rápida."
De acuerdo con el Registro Nacional de Anomalías Congénitas, en el país nacen unos 400 bebés con este defecto del tubo neural, la estructura del embrión que se convertirá en el cerebro y la médula espinal. Cuando falla su cierre a las cuatro semanas de embarazo, comienza una sucesión de daños. Su detección temprana permite intervenir para poder preservar las funciones normales del bebé.
En el 80% de los chicos que nacen con espina bífida, según explicó Etchegaray, es necesario colocar una válvula en el cerebro para descomprimirlo, un procedimiento que, en el tiempo, tiene complicaciones a largo plazo.
Paso a paso
Hortensia es de Tucumán y este es su sexto embarazo (perdió uno anteriormente). El ecografista que la atendía detectó a las 20 semanas de gestación una lesión en la espalda del bebé. Entonces, la orientó con el grupo de Etchegaray y Russo.
"Iba a tener una cirugía a cielo abierto, con dos cortes [en la panza y el útero] y cuando los médicos vieron la lesión de Jorgito, nos dieron a mí y mi esposo la posibilidad de optar por la fetoscopía. Y, la verdad, es que nos fue espectacular. No sabíamos que existía esto en el mundo: que se opera a bebés dentro de la panza", comentó Hortensia.
En el hospital ubicado en la localidad bonaerense de Derqui, Pilar, se le explicó que el bebé recibe la anestesia general que se le aplica a la madre a través de la placenta, junto con un coctel anestésico para evitar que sienta dolor y se mueva durante el procedimiento, además de mantener protegido su corazón.
Luego, se hace una incisión en el abdomen materno para abrir la pared abdominal y dejar expuesto al útero. Se mapea la placenta y se ubica al bebé de espalda hacia el equipo de trabajo, integrado por un cirujano fetal, un cirujano maternofetal y un neurocirujano.
El equipo médico del Hospital Universitario Austral, durante la festoscopía realizada hace 52 días
Entonces, por tres orificios de no más de un centímetro, se introduce una cámara para observar la lesión y los instrumentos quirúrgicos. Se insufla dióxido de carbono húmedo y tibio en la cavidad uterina para facilitar el trabajo, que consiste en disecar la lesión, colocar un parche para impermeabilizar la lesión del entorno líquido y cerrar la piel. Se elimina el gas de la cavidad uterina y se repone el líquido amniótico con un suero tibio hasta que el bebé reponga la cantidad que necesite hasta completar la gestación. Por último, se cierra la pared abdominal materna.
El equipo del HUA se entrenó en esta nueva técnica con simuladores y la colaboración del Dr José Luis Peiró, experto en cirugía fetal del Hospital de Niños de Cincinnati que desarrolló está técnica, según comentó Russo, jefe de Cirugía Infantil y codirector del Programa de Cirugía Fetal del HUA.
De hecho, Peiró viajó al país para participar de esta primera fetoscopía.
La paciente, embarazada de 32 semanas y media, concurrió a un control con el equipo que operó a su bebé
Más allá del diagnóstico tardío (más de 27 semanas de gestación), esta intervención no está aconsejada en cuando se trata de embarazos dobles, de alto riesgo de parto prematuro o si la madre es hipertensa, tiene diabetes mal controlada o una infección que pudiera transmitirle al bebé. También se desaconseja cuando el bebé padece de una condición genética grave, una malformación cardíaca o la espina bífida afecta una gran cantidad de vértebras.
"Afortunadamente, son muy pocos los casos que quedan excluidos de la chance quirúrgica", dijo Etchegaray.
Resultados superiores
Los resultados obtenidos por el equipo argentino en los 40 casos tratados con cirugía a cielo abierto y la fetoscopía del mes pasado superan a los del estudio conocido como MOMS, de 2011: siete años de datos revelaron que la cirugía fetal de espina bífida reduce a la mitad la necesidad de colocar al recién nacido una válvula de derivación en el cerebro para tratar la hidrocefalia, además de duplicar la probabilidad de que esos pacientes, con diferentes grados de parálisis en las piernas, puedan caminar a los 2,5 años sin prótesis.
"Para operar al feto es necesario abrir el útero materno, lo que está asociado con un aumento del 10% del riesgo de que se abra la cicatriz uterina durante el embarazo en el que se hizo la cirugía fetal y los siguientes -detalló Etchegaray-. Pero nosotros obtuvimos mejores resultados que el MOMS: sólo el 25% de los bebés que operamos durante el embarazo necesitan el implante de una válvula de derivación, comparado con el 40% en el estudio, y la evolución de la movilidad que documentamos nunca se había observado. Y nunca hemos tenido una dehiscencia de la cicatriz uterina"
Jorgito "no para de moverse", según contó su madre. "Se mueve un montón y para todos lados. Nunca tuve una cesárea y ves que tenéis una cicatriz en la panza y un bebé que patea adentro. ¡No salgo del asombro!. Sabemos con mi esposo que esta cirugía le mejorará la calidad de vida de Jorgito y dependerá de él cómo irá evolucionando. Pero ya nos cuentan que, por su tipo de lesión y haberla podido tratar tempranamente, es muy probable que pueda hacer una vida normal", finalizó Hortensia.

F. C

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Premio internacional para un nefrólogo pediátrico argentino
Ramón Exeni es un referente en la detección del síndrome urémico hemolítico
Un médico argentino fue elegido por sus pares de los cinco continentes referente mundial de la nefrología pediátrica. A mediados de octubre próximo, Ramón Exeni recibirá formalmente en Venecia, Italia, el diploma de la Asociación Internacional de Nefrología Pediátrica (IPNA, por su sigla en inglés).
"Fue una emoción enorme cuando me lo comunicaron", dijo Exeni. Entre los mensajes que recibió hay una nota de la presidencia de la Cámara de Diputados de la Nación "en su condición de fundador de la nefrología pediátrica en el país".
En 2014, había sido distinguido como la figura más importante de la especialidad en la región que otorga la Asociación Latinoamericana de Nefrología Pediátrica. Ahora, la distinción Lifetime Achievement Award de la IPNA es internacional.
Este médico argentino atiende a diario decenas de consultas de colegas de centros públicos y privados del país que reciben bebés, chicos o adolescentes con signos o urgencias que podrían tratarse de una enfermedad transmitida por alimentos llamada síndrome urémico hemolítico (SUH), que es la forma más grave de la infección causada por la bacteria Escherichia coli, productora de la toxina Shiga.
El año pasado, Exeni cumplió 55 años de trabajo en el Hospital del Niño de San Justo, donde creó un servicio modelo de nefrología pediátrica. En el mismo hospital, también funciona lo que él define como el primer laboratorio de detección precoz del SUH en el sistema público de salud de la Argentina. Fue un proyecto que presentó con Marina Palermo, investigadora del Conicet en la Academia Nacional de Medicina, para concursar por un subsidio para la investigación de $2 millones que otorga la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.

Con la reciente incorporación de la citometría de flujo, una técnica de estudio celular de muestras, ese centro de detección temprana y rápida puede ofrecerles también la prueba a hospitales cercanos de la provincia de Buenos Aires. Luego, las muestras se envían al laboratorio de referencia de la Administración de Laboratorios e Institutos Dr. Carlos Malbrán para estudios más precisos. "Es lo básico para tener un diagnóstico precoz del SUH. Recibimos la muestra y en 24 horas se informan los resultados, que incluyen la detección de la bacteria y la tipificación de la cepa", dijo Exeni 

Contribuciones
Las investigaciones que también llevan adelante en ese espacio dentro del laboratorio central del hospital y donde Gabriela Fiorentino, licenciada en genética de la Universidad de Morón, está a cargo de las pruebas, ya tuvieron un resultado importante. "En seis meses -destacó-, detectamos una alta incidencia de portadores de la bacteria en los familiares que conviven con los chicos con SUH. Esto aumenta el riesgo de transmisión intrafamiliar".
Exeni nació en La Quiaca, estudió medicina en la UBA, se formó en Estados Unidos y Canadá, y enseñó en Cuba la técnica del trasplante renal en chicos.
En la carta de comunicación del premio que le enviaron las autoridades de la IPNA, destacan "sus contribuciones a la nefrología pediátrica local e internacional".

F. CH.

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Tecnología alimentaria: desarrollaron un hongo con alto contenido de proteínas
Se llama Fusarium venenatum o Kernel, y por sus propiedades organolépticas neutras puede agregarse a cualquier preparación, dulce o salada; lo logró un equipo del INTI
Después de la Segunda Guerra Mundial, buscando fuentes alternativas de proteína, una compañía británica encontró en el suelo de Buckinghamshire un singular hongo que la contenía en altas cantidades: el Fusarium venenatum.
Aprobado en 1985 para consumo humano, a diferencia de los conocidos champiñones o los shiitakes, carece de "sombrerito" y tiene más bien aspecto de moho.
Los titulares de la patente, Marlow Foods, produjeron esta micoproteína bajo el nombre de Quorn como sucedáneo de la carne, solo para un público de alto poder adquisitivo en 10 a 15 países. Pero hace alrededor de dos años, al enterarse de que la patente había caducado en 2010, una compañía argentina innovadora llamada EnyeTech vio la oportunidad de desarrollarlo en el país y se lo propuso al Departamento de Bioprocesos del INTI, que puso manos a la obra.
"Enseguida vi en esto una forma de dar proteína, de nutrir los cerebros de uno a cinco años -cuenta Horacio Acerbo, cofundador de EnyeTech, un emprendimiento entre cuyos antecedentes figura haber diseñado el primer filamento de PET para impresión 3D ciento por ciento reciclado-. Trabajamos dos años, y el INTI, que es una maravilla, mejoró los procesos para hacerlo de forma más eficiente y económica".
Con recursos aportados por la empresa, los investigadores importaron el hongo desde el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, y lograron criarlo y fortalecerlo.
"Se trata de un hongo de tipo filamentoso con excelentes propiedades nutricionales -explica Martín Blasco, jefe del Departamento de Bioprocesos del INTI y líder del proyecto, en el que también participaron Sebastián Taito, Leonardo Spina y Fabián Nigro-. Contiene fibra, entre un 12 y un 15% de proteína, dependiendo de cómo esté preparado, y un muy buen perfil de aminoácidos (incluyendo lisina, uno de los 10 esenciales para los seres humanos, que el organismo debe obtener de su dieta, porque no puede fabricarlo). Ahora generamos un banco de resguardo, un repositorio que nos permite trabajar durante años con la seguridad de que no se nos contamina".
Según Blasco, el Fusarium venenatum demostró tener notables ventajas. Posee proteínas de alto valor biológico, solo superadas en calidad por las del huevo. Por otro lado, su producción es sustentable, ya que reduce las huellas hídrica y de carbono. Aunque no es de origen animal, como sus fibras están entrelazadas y son firmes, es un excelente sustituto de la carne. Además, no está modificado genéticamente, lo que le permite sortear barreras comerciales que restringen su ingreso en otros mercados.
Y al revés de lo que podría pensarse en un primer acercamiento, una de sus mayores fortalezas es que prácticamente carece de sabor: "De aspecto y textura es parecido al atún desmenuzado, con la diferencia de que es neutro, tiene un gusto que recuerda tenuemente a los champiñones -subraya el científico, graduado en la Universidad Nacional de San Martín-. En una prueba para explorar sus aplicaciones, diversos chefs nos sorprendieron al decir que eso es fantástico, porque se puede mezclar con alimentos dulces o salados sin cambiarles el gusto y agregándoles valor nutricional".
Pero la historia no termina aquí. Mientras se avanza con los ensayos y se completan todas las etapas de desarrollo, EnyeTech está diseñando un prototipo similar a un electrodoméstico del tamaño de un lavarropas que permitiría cultivar el Fusarium casi en cualquier lado, tanto en escala familiar como escolar o industrial.
"Nuestra idea es descentralizar el acceso a la proteína -se entusiasma Acerbo-. Eso lo haría mucho más ecológico: permitiría reducir la necesidad de transporte aéreo y terrestre, haría innecesario el packaging...".
El hongo se cultiva en un biorreactor con un 85% de agua, sales y glucosa. El proceso exige entrenamiento, pero está al alcance de personas sin formación específica en biotecnología.
"Es como producir cerveza -ilustra Acerbo-. En ese caso, se tira el mosto y uno se queda con la bebida. Nosotros hacemos al revés".
Entre las posibilidades que vislumbran a futuro, el alimento podría ofrecerse en una especie de milanesa, congelada, fresca o liofilizada, como insumo para barritas de cereal o para alimentos destinados a las mascotas. "Pero la idea final es terminar con el 'hambre' de proteínas en los chicos -insiste Acerbo-. Los costos dan".
Según los cálculos, si se lo compara con el atún, por ejemplo, el más barato que se encuentra actualmente en las góndolas ronda los 1000 pesos el kilo. Aunque las estimaciones son preliminares, el Fusarium podría costar alrededor de dos dólares (unos 80 pesos) por kilo. "Muy buen precio para un contenido de 15% de proteínas", arriesga Blasco.
Mientras siguen transitando el camino hacia el final del desarrollo, EnyeTech ya está en conversaciones con organismos internacionales (como la ONU y la FAO) para explorar la posibilidad de complementar sus partidas de alimentos en emergencias humanitarias.
Avance
A la carta. Un hongo de excelente perfil nutricional
Martín Blasco y equipo, del Departamento de Bioprocesos del INTI, estudiaron cómo cultivar de forma segura y económica un hongo filamentoso con alto contenido proteico. Con una consistencia similar a la del atún, una de sus mayores virtudes es que casi carece de sabor, lo que permitiría agregarlo a cualquier tipo de comidas, tanto dulces como saladas. Podría prepararse fresco, congelado o liofilizado y generarse en distintas escalas, desde la hogareña hasta la industrial.

N. B.