LA LUCHA CONTRA EL CÁNCER SE ACERCA AL TRIUNFO

Detección temprana, cambio de hábitos y nuevas terapias, las claves



Las células cancerosas son maquinarias increíblemente eficaces. Despliegan una miríada de artilugios para sobrevivir y multiplicarse, y cuando son sorprendidas, sacan uno nuevo de la galera. Como dice Siddharta Mukherjee en El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer (Taurus, 2010), "son una versión más perfecta de nosotros mismos" en parte, porque explotan las características que nos hacen exitosos como especie y como organismos.
Durante siglos, por lo menos desde la época de los egipcios, los seres humanos trataron de derrotar al cáncer en una batalla casi a ciegas que sometió a los pacientes a tratamientos que a veces eran tan impiadosos como la propia enfermedad. Pero aunque los números de nuevos casos van en aumento por la creciente expectativa de vida, médicos e investigadores empiezan a pensar que algo está cambiando.
Por primera vez, la mortalidad está comenzando a descender gracias a una combinación de estrategias que incluyen el diagnóstico temprano, cambios en los estilos de vida (se calcula que la mitad de los cánceres podría prevenirse dejando de fumar, no tomando en exceso, haciendo actividad física y manteniendo un peso saludable), vacunas (como la que previene la infección por el virus papiloma humano o HPV, según sus siglas en inglés) y una variedad de nuevas estrategias terapéuticas puestas en práctica en los últimos cinco años que dan nuevas razones para el optimismo.
"Desde un punto de vista histórico, el panorama mejoró muchísimo -afirma María Viniegra, médica oncóloga y ex coordinadora técnica del Instituto Nacional del Cáncer-. La menor prevalencia del tabaquismo está reduciendo la incidencia de tumores altamente mortales, Por otro lado, se logró un gran desarrollo de herramientas para hacer la caracterización molecular del tumor. Estamos ante un quiebre paradigmático: antes, buscábamos quebrar el ADN y destruir las células malignas. Ahora, intentamos modular mecanismos celulares que llevan a la metástasis."
La vedette del momento es la inmunoterapia, que bloquea algunos de los recursos del tumor y activa las defensas del propio organismo.
"La inmunoterapia está revolucionando el tratamiento del cáncer", dice Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet en el Instituto de Biología y Medicina Experimental. Hace unos días coorganizó el seminario "Ganando la guerra contra el cáncer", en la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad de Buenos Aires (UBA), junto con Raúl Mostoslavsky, científico argentino residente en los Estados Unidos, donde investiga y enseña en la Universidad de Harvard. "Hace una década, cuando publicamos el trabajo de Cancer Cell sobre la galectina-1 (una proteína caracterizada por el propio Rabinovich, que está sobreexpresada en el tumor y le permite eludir el sistema inmune), pensábamos desde un lugar teórico que en un futuro se podrían generar anticuerpos monoclonales para bloquearla. Parecía ciencia ficción, porque la inmunología en la década del ochenta había perdido credibilidad: no había logrado aumentar la sobrevida ni la calidad de vida de los pacientes."

Hoy, cientos de estudios clínicos sugieren que la inmunoterapia sería beneficiosa para dos docenas de tumores diferentes, o tal vez más. Resultados presentados hace sólo unos días en la reunión anual de la Asociación de Investigación del Cáncer de los Estados Unidos indican que cuatro de cada diez pacientes con melanoma avanzado se mantenían vivos después de tres años gracias a un nuevo anticuerpo monoclonal, el pembrolizumab, que bloquea una proteína (PD1) reguladora de la muerte celular programada de los linfocitos T, precisamente las células sanguíneas encargadas de reconocer y destruir células tumorales.
"La inmunoterapia es un tratamiento que empezó hace más de 100 años, cuando se descubrió que el sarcoma de un paciente se había reducido tras una infección. Nunca se dejó de investigar y finalmente ahora está «empezando a tomar color el dulce de leche». Se aprobaron las primeras medicaciones que demostraron clara eficacia contra el cáncer -confirma la doctora Gabriela Cinat, investigadora clínica y jefa de la Unidad de Melanoma y Sarcoma del hospital Roffo, de la UBA-. Hay dos moléculas y las dos demostraron eficacia. Las dos se han ensayado en la Argentina, no es que nos lo cuenten nuestros colegas de Francia o los Estados Unidos. Tengo muchos pacientes con melanoma, que es uno de los tumores más agresivos, que han sido beneficiados y han ganado de alguna manera esta guerra contra el cáncer. Lo que hacen estos tratamientos es entrenar el sistema inmune para luchar contra el tumor. Se abrió una puerta realmente diferente. En su momento la sobrevida de estos pacientes se contaba en meses. La inmunoterapia está cambiando la metodología de la investigación."
Según la teoría de las tres "E", formulada por Robert Schreiber, la interacción entre el cáncer y el organismo atraviesa tres etapas. Al principio, hay una "eliminación": todos generamos células tumorales, pero el sistema inmunológico las mata porque reconoce que son extrañas. Después sobreviene el "equilibrio": es un período que dura años, durante los cuales coexisten el sistema inmunológico y el tumor. Los linfocitos que van a atacar el tumor se encuentran en una situación que se llama anérgica, están paralizados. Y en esa guerra el tumor empieza a mutar las proteínas y le muestra al sistema inmune antígenos (moléculas que despiertan la respuesta inmune) que ya no reconoce. "En esa etapa están la mayoría de los tumores cuando se detectan -explica Rabinovich-. Pero ahí todavía hay posibilidad, si uno interviene, de aumentar la respuesta inmunológica. De lo que nos dimos cuenta muchos investigadores es de que en ese momento los tumores producen varios mediadores para empezar con la última E, que es la de «escape». En esta tercera fase se producen moléculas, una de las cuales es la galectina-1, y otras, como la PD1 y el CTLA-4, que dan señales negativas para que no se active la respuesta inmunológica."
A partir de esa hipótesis, varios laboratorios empezaron a desarrollar anticuerpos monoclonales (que se unen con un antígeno particular) para bloquear distintas vías de escape del cáncer. Según el doctor Alfredo Caparrós, director médico regional de oncología de Merck, Sharpe y Dohme, una de las compañías, junto con Bristol-Myers Squibb, que tienen productos en el mercado con anticuerpos monoclonales anti-PD-1, se observó que una parte no desdeñable de los pacientes tratados llegan a una meseta y continúan con vida desde que se iniciaron las pruebas clínicas, hace cinco años.
"Se están registrando avances notables para pequeños subgrupos de pacientes", opina Viniegra. ¿Y el 60% de los que no responden? Sus tumores desarrollan mecanismos de resistencia o compensatorios. Por eso, en la actualidad la estrategia más prometedora es atacar por varios flancos.
Se sabía que la mayoría de los anticuerpos monoclonales pueden combinarse con quimioterapia y radioterapia, pero los científicos quisieron probar si podían administrarse juntos. "Hay estudios que muestran que si se combinan, por ejemplo, el ipilimumab (anti-CTLA-4) con el nivolumab o el pembrolizumab (anti-PD1), se logran efectos positivos en alrededor de un 50% de los pacientes. Tienen una buena calidad de vida con poca toxicidad y pueden estar varios años bien. Los resultados fueron positivos porque son moléculas inhibitorias que actúan por diferente camino. Ahora estamos intentando ver qué pasa si al antiPD-1 y el anti-CTLA-4 les agregamos un tercero: el antigalectina [que desarrolla su equipo], que queremos llamar galectimumab."
Con alentadoras pruebas en ratones, el Conicet puso en marcha el licenciamiento de las patentes para hacer pruebas en humanos. Si resulta, sería el primero desarrollado íntegramente en la Argentina. Pero además los investigadores quieren producir un kit para detectar la proteína y vale la pena iniciar un tratamiento para bloquearla.
"Para ganarle la guerra al cáncer, tenemos que combinar todo lo que sabemos sobre genética, epigenética, vascularización -agrega el científico-. Los tumores van cambiando y tal vez cada mecanismo va siendo importante en distintos momentos" .

En 1971, cuando Richard Nixon lanzó la guerra contra el cáncer, se morían entre el 70% y el 80% de los pacientes. Hoy, hay cánceres que se curan en el 95% de los casos, como la leucemia infantil; otros en los que la mortalidad descendió abruptamente, y ahora, también, estrategias que parecen ser efectivas contra tumores sólidos.
"Trabajé 70 años de mi vida pensando que la cura del cáncer era un sueño -dijo Rosa Levin, una pionera legendaria de la lucha contra este grupo de enfermedades, en el cierre del seminario organizado por el programa Raíces y que contó con varios invitados que investigan en el más alto nivel-. Ver pacientes que están siendo curados de linfomas y leucemias, tumores sólidos que están siendo tratados con inmunoterapia... Esto yo pensé que no lo iba a ver en vida y está ocurriendo."
"El diagnóstico es el comienzo de un largo camino -dice Cinat-. Tenemos nuevas armas que tienden a cronificar la enfermedad. Llevo unos cuanto años tratando a estos pacientes y estoy presenciando cosas que no imaginé llegar a ver."
"Hay mucho por hacer, pero estamos ganando la guerra contra el cáncer -agrega Mostoslavsky-. Se sigue diagnosticando todos los días, se mueren pacientes, algunos cánceres están creciendo principalmente por el aumento de la expectativa de vida. Pero a pesar de que se diagnostica más, la mortalidad desde 2001 entró en una meseta y en 2011 empezó a bajar."
Otros prefieren esbozar un optimismo más medido. "Lo que tiene de interesante esta etapa es la posibilidad de tipificar la identidad molecular del tumor, pero la realidad es que hay mucho por delante", advierte Viniegra. Y coincide Caparrós: "Éste es un excelente primer paso, pero hay que seguir".

La vedette es la inmunoterapia
El tratamiento, bajo la mirada de los médicos
Gabriel Rabinovich
Investigador del CONICET
"La inmunoterapia está revolucionando el tratamiento contra el cáncer"
Rosa Levin
Médica Oncóloga
"Ver pacientes que están siendo curados de linfomas y leucemias, tumores sólidos que están siendo tratados con inmunoterapia... Pensé que nunca lo iba a ver en mi vida y está ocurriendo"
Alfredo Caparrós
Médico Oncólogo
"Es un excelente primer paso, pero hay que seguir"
María Viniegra
Médica Oncóloga
"Lo que tiene de interesante esta etapa es la posibilidad de tipificar la identidad molecular del tumor, pero la realidad es que hay mucho por delante"
Gabriela Cinat
Investigadora clínica
"Estos tratamientos entrenan al sistema inmune para luchar contra el tumor. Se abre una puerta totalmente diferente "
Los nuevos tratamientos
Un glosario para entender los términos fundamentales
Inmunoterapia
Es una estrategia diseñada para estimular y mejorar las defensas naturales del cuerpo en el combate contra el cáncer. Destruye células cancerosas, detiene el crecimiento de los tumores o impide que se diseminen
Anticuerpos monoclonales
Son versiones sintéticas de las proteínas del sistema inmune diseñadas para atacar un objetivo específico, como otras proteínas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas. Ayudan al sistema inmunológico a reaccionar y destruirlas
Antígenos
Moléculas que promueven una
respuesta inmunitaria y desatan la formación de anticuerpos

Nuevas terapias que están en estudio
En los laboratorios, se analiza la conducta de las células cancerosas
En los últimos años se avanzó tanto en el conocimiento de los trucos moleculares de la célula cancerosa que después de los avances hay varias nuevas estrategias en las gateras.
Raúl Mostoslavsky, un investigador argentino que trabaja en la Universidad de Harvard, por ejemplo, estudia una proteína llamada SIRT6 y descubrió que cuando no está presente en las células, se activan genes glicolíticos que hacen que la glucosa se use para hacer lactato. "Es un mecanismo de respuesta al estrés, de emergencia, no es normal que una célula haga eso... a menos que sea cancerosa. El fenómeno fue descubierto por Otto Warburg, y se lo llama Efecto Warburg. En los últimos años, muchos laboratorios empezaron a investigar para qué las células cancerosas hacen esto y descubrimos que desviar la glucosa para hacer lactato les da intermediarios metabólicos que hacen lípidos, proteínas, ácidos nucleicos. ¿Por qué? Porque una célula cancerosa que se está dividiendo no sólo necesita energía, también necesita ladrillos, «biomasa». En 2012, demostramos que SIRT6 funciona como supresora de tumores."
Aunque los intentos por controlar el nivel de SIRT6 no fueron exitosos, los científicos creen que se la podría tomar como biomarcador, porque el tumor que tiene bajos niveles de la proteína responderá bien a drogas antigenes glicolíticos y ya hay compañías que están probándolo.
"Por otra parte -cuenta Mostoslavsky-, en cáncer de páncreas vimos que el principal gen mutado es el LIN 28, que se expresa sólo en estadio embrionario y se silencia en las células adultas. Un 30% de los pacientes tienen una firma genética que es LIN 28 mutado y bajos niveles de SIRT6. En ratones knockdown (a los que se bloquea un gen), eliminamos el LIN 28 y las células tumorales se mueren en 24 horas. Si pudiéramos inhibir LIN 28 estaríamos beneficiando a un número muy grande de pacientes."
Osvaldo Podhajcer, investigador del Conicet en el Instituto Leloir, trabaja en otro campo: la inmunoterapia oncolítica. "Modificamos genéticamente un virus para que infecte exclusivamente las células del tumor -detalla-. No sólo ataca la célula maligna, sino también el estroma [tejido conjuntivo]. También le pusimos pedacitos de ADN que censan el microambiente del tumor y lleva un gen estimulador [del sistema inmune]. Llega, infecta, mata porque hace explotar la célula y se liberan partículas que vuelven a infectar alrededor. En animales, se obtienen éxitos del 50%, pero son animales de laboratorio", subraya, para dejar en claro que entre ellos y los humanos hay un gran salto que deberá sortearse. Ese desarrollo ya está licenciado a un laboratorio internacional para realizar ensayos clínicos en melanoma y cáncer de ovario dentro de algo más de un año. "La FDA ya aprobó la primera prueba clínica con un virus de estas características. Estoy muy, muy esperanzado", dice Podhajcer.
N. B.